DHEA – Quem está envelhecendo, precisa conhecê-los
Como costumo prescrever ambas as substâncias (hormônios) para meus pacientes, geralmente obtendo excelentes resultados (é claro, quando a história clínica e os exames indicam necessidade), é importante lembrar que os efeitos benéficos podem variar de um paciente para o outro, já que cada organismo possui suas particularidades. Além disso, os níveis de ambas as substâncias tendem a diminuir progressivamente a partir dos 30 anos de idade, principalmente em indivíduos com hábitos de vida inadequados, como má nutrição e muito estresse. Seguem alguns detalhes sobre essas substâncias:
DHEA:
“Até o presente momento, as sociedades médicas convencionais relacionadas à endocrinologia ainda não reconheceram a necessidade e a importância clínica de tratar e repor a deficiência dehidroepiandrosterona (DHEA) adrenal. Algumas poucas sociedades médicas convencionais ao redor do mundo têm expressado, de forma pontual e tímida, a importância da reposição de DHEA. Em geral, conclui-se que ainda não há dados suficientes para dar suporte à reposição desse hormônio. Essas sociedades são da opinião de que a literatura científica sobre o DHEA ainda é escassa e sua eficácia clínica ainda não está suficientemente comprovada. Além disso, elas expressam preocupação de que a reposição de DHEA possa estar associada a uma maior incidência de câncer genital e a uma redução do HDL-colesterol.”
Após uma cuidadosa e exaustiva revisão da literatura científica atual, bem como a leitura e discussão dos relatórios negativos institucionais, concluímos que ainda não existe qualquer base de dados científica razoável que dê suporte à ideia de que o uso de DHEA possa trazer qualquer risco à saúde humana.
Nós reconhecemos e corroboramos um grande número de estudos nos quais homens e mulheres com deficiência de DHEA foram tratados e demonstraram uma significativa melhora em diversos aspectos físicos e mentais.
Ao nos detalharmos com estudos que demonstram efeitos “pouco significativos” no tratamento com DHEA, é possível observar que uma falha de desenho importante é frequentemente perceptível: o tempo excessivamente curto em que estas pessoas têm passado recebendo o hormônio, períodos inferiores a duas semanas, em boa parte das vezes, tempo notoriamente insuficiente para que resultados consistentes sejam alcançados.
Ao lado de uma minoria de estudos que demonstram resultados negativos ou não significativos, existe um grande número de estudos que atesta de maneira inquestionável a importância e, mais ainda, uma multivariedade de benefícios oriundos da reposição com DHEA. Além disso, esses estudos não só confirmam a eficácia como chegam à conclusão de que a reposição de DHEA, o mais abundante hormônio esteróide produzido no corpo humano, é uma das formas de reposição mais seguras e eficientes que existem. Estudos randomizados, placebo-controle e duplo-cego, confirmam inexistirem quaisquer efeitos danosos à saúde humana, quando níveis fisiológicos de DHEA são suplementados. Efeitos colaterais porventura existentes, encontram-se completamente vinculados ao emprego de doses excessivas. Os sinais mais característicos de doses excessivas de DHEA são: pele oleosa, acne e leve hirsutismo, efeitos reversíveis através do devido ajuste nas dosagens.
Em muitos estudos que analisam a reposição de DHEA, significativos benefícios foram obtidos no ganho de massa óssea, qualidade da pele, sistema imunológico, sensibilidade à glicose, sensibilidade à insulina e perfil lipídico. Benefícios também foram evidenciados na performance mental e emocional, qualidade de vida, fadiga, depressão, redução do risco cardiovascular, diabetes e obesidade.
É a opinião deste grupo que os seguintes argumentos dão suporte e justificam plenamente o tratamento de reposição com DHEA em adultos com baixos níveis séricos:
- DHEA é um hormônio natural aos seres humanos, está plenamente configurado para atender às nossas demandas metabólicas, e, na verdade, é o hormônio presente em maior quantidade no corpo humano.
- DHEA exerce mais de 150 funções anabólicas no metabolismo humano.
- Apresenta uma multiplicidade de benefícios quando usando em indivíduos adultos que apresentam baixos níveis, sendo uma valiosa ferramenta no combate às doenças relacionadas ao envelhecimento.
- Reposição de DHEA é segura.
- Reposição de DHEA tem um custo acessível.
Com o intuito de elevar a segurança do tratamento de reposição com DHEA, nós recomendamos que os médicos submetam seus clientes a um programa de avaliações periódicas, incluindo anamnese, exame físico e exames laboratoriais complementares a cada 3 a 12 meses, dependendo das necessidades individuais de cada um. Entendemos ser igualmente relevante promover uma rotina de avaliações clínico-laboratoriais para o câncer de próstata e mama, obedecendo a um intervalo de seis a 12 meses, dependendo de cada caso.
Na nossa experiência, os melhores métodos para o diagnóstico da deficiência de DHEA são a avaliação sérica dos níveis do sulfato de dehidroepiandrosterona e a avaliação da excreção dos metabólitos 17-cetoesteróides-DHEA em urina de 24 horas, pela técnica de cromatografia a gás.
As doses de segurança na reposição de DHEA são as chamadas doses fisiológicas, entre 20 a 100 mg/dia para os homens e 5 a 50 mg/dia para as mulheres.
Ressaltamos que nos casos em que é clinicamente relevante evitar a conversão de DHEA para Testosterona ou Estradiol, pode-se lançar mão da reposição de 7-Keto-DHEA, principal metabólito ativo do DHEA, que possui exatamente as mesmas propriedades do DHEA, porém, não sofre conversão para outros hormônios. Neste caso, as doses preconizadas podem chegar a 50 mg/dia para as mulheres e 100 mg/dia para os homens.
CONCLUSÃO DO CONSENSO:
Com base na literatura científica atual, inexistem quaisquer justificativas plausíveis que contraindiquem ou desestimulem o tratamento de reposição de DHEA em adultos com baixos níveis, exceto para as mulheres que encontram-se na pós-menopausa e não estão fazendo a reposição hormonal da menopausa. Ao contrário, benefícios em quantidade e intensidade suficientes já têm sido demonstrados e servem como base para nos permitir recomendar o uso de doses fisiológicas de DHEA para corrigir as deficiências bem estabelecidas e previamente diagnosticadas em adultos, submetendo-os, daí por diante, a um programa regular de acompanhamento clínico-laboratorial. A reposição de DHEA encontra-se especialmente justificada em indivíduos portadores de condições de saúde tratadas com corticoides, uma vez que o seu uso pode neutralizar com segurança os efeitos catabólicos excessivos da corticoterapia”. (fonte: “Consenso #9 – Grupo Longevidade Saudável – Grupo de Consenso do Grupo Longevidade Saudável – Conselho Científico do Grupo Longevidade Saudável”) http://www.longevidadesaudavel.com.br/consensosDetalhes.asp?cod=15#.UUxVB7muB8 )
Ainda sobre o DHEA (texto técnico mas de fácil entendimento p/o leitor atento):
Dehidroepiandrosterona (DHEA) e seu ativo, sulfato de DHEA (DHEAS), são hormônios endógenos, sintetizados e excretados pela zona reticular do córtex adrenal em resposta ao hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). São produzidos nos testículos e ovários, sendo que o DHEA e DHEAS servem como precursores de aproximadamente 50% de andrógenos em homens e 75% do estrogênio ativo na mulher na pré-menopausa e 100% dos estrogênios ativos depois da menopausa. São derivados do colesterol, que é metabolizado pelo citocromo P450, produzindo a pregnenolona, que dá origem ao DHEA e progesterona. Na gestação, grande produção de DHA e SDHEA é produzida pelas glândulas adrenais fetais. Após o nascimento, reduz, permanecendo estável até 5-7 anos. Na adrenarca, as glândulas adrenais voltam a aumentar a produção de DHEA, acelerando na puberdade. Dos 20 aos 30 anos ocorre o seu pico máximo e depois há um declínio, diminuindo 2% ao ano. Aos 80 anos, há apenas 10 a 20% do pico de produção máxima nos jovens. Seu mecanismo de ação e papel clínico ainda não são muito claros. Os dados epidemiológicos indicam uma relação inversa entre os níveis de DHEA e DHEAS na frequência de câncer, doenças cardiovasculares (em homens apenas), doença de Alzheimer e outras desordens relacionadas à idade, alterações na função imune, progressão da infecção por HIV, diabetes, obesidade.
DHEA na imunidade
O DHEA é um potente modulador da resposta imune, seja pelo efeito estimulatório do sistema imune, seja por sua ação anti-glicocorticoide. Algumas funções do DHEA no sistema imune:
- Produção de citocinas: O DHEA regula a produção das citocinas das células mieloides e linfoides, aumentando a produção de IL-2 das células T helper (Th1). Ele controla negativamente a produção de IL-6 e IL-10 das células Th2. Dessa forma, a queda de DHEA vista em idosos contribui para o desequilíbrio de citocinas (redução da produção de Th1 e aumento de Th2). A desregulação da IL-6 e IL-10 está associada a doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico.
- Citotoxicidade das células imunes: parece que os linfócitos, na presença de concentrações fisiológicas de DHEA, mediam uma citotoxicidade mais potente, seguida de estímulo antigênico, atribuído ao aumento da secreção de IL-2.
- Os monócitos possuem receptores para o DHEA, aumentando a produção de IL-1, fator de necrose tumoral e a atividade da óxido nítrico sintetase.
Estudos prospectivos em mulheres em pré-menopausa demonstraram uma correlação inversa da razão DHEA/cortisol com o risco de desenvolvimento de artrite reumatoide antes dos 50 anos. O DHEA-S também está baixo em pacientes com doenças inflamatórias, como Doença de Crohn, colite ulcerativa e lúpus eritematoso. O DHEA tem mostrado efeito na homeostase pelo aumento da resposta imune, acompanhado do aumento da regulação da imunidade a diferentes patógenos, vírus, parasitas e bactérias. O DHEA, por influenciar a taxa de proliferação celular e viabilidade da produção de citocinas, pode ser um dos reguladores na síntese de IgE e proliferação de eosinófilos em pacientes com dermatite atópica.
No envelhecimento, enquanto o DHEA diminui, os glicocorticoides aumentam. O DHEA reverte as mudanças associadas aos glicocorticoides depois de trauma hemorrágico em ratos, levando à normalização dos níveis de corticoides, sugerindo-se um efeito autorregulador da 11β-HSD1 pelo DHEA. Dessa forma, parece que o envelhecimento aumenta a ação dos glicocorticoides no sistema imune (via ativação da 11β-HSD1) com menor atuação positiva do DHEA, devido ao seu declínio. Em situações de estresse, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é ativado, liberando, via peptídeos específicos, o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), estimulando a liberação e biossíntese de glicocorticoides, no caso cortisol. Consequentemente, há aumento do risco de doenças para o organismo, pois há supressão de processos anabólicos e imunológicos, podendo ocasionar doenças como diabetes, hipertensão, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, amenorreia, impotência sexual, déficit de crescimento e de reparo tecidual, além de distúrbios do SNC, ocasionando patologias associadas à alteração de humor. Pelo fato do DHEA ter uma razão negativa com o cortisol, ou seja, desempenha um efeito anti-glicocorticoide, pergunta-se se a modulação do cortisol, por meio de nutrientes e alimentos específicos, poderia também normalizar os níveis de DHEA e, consequentemente, estimular uma de suas ações, que é a modulação do sistema imune.
Papel dos Nutrientes e Alimentos na Modulação Hormonal
É importante administrar todos os nutrientes necessários para manter os níveis adequados de cortisol e consequentemente DHEA: isso inclui proteínas de alta qualidade, carboidratos complexos, ácidos graxos essenciais, vitaminas e minerais.
É importante evitar restrição severa de calorias, já que uma diminuição de 50%, pode contribuir para o aumento de 38% nos níveis de cortisol. O jejum e a desnutrição também aumentam os níveis de cortisol. A vitamina E, quando administrada em ratos exercitados, juntamente com DHEA, mostrou atenuar a formação de TBARS no coração, além disso, minimizou a formação de catalases. O DHEA e o exercício são estressores no exercício, todavia, com a administração da vitamina E, esse processo é amenizado. O β-sitosterol presente em frutas, vegetais e frutos oleaginosos mostrou efeitos na diminuição do cortisol. É abundante, principalmente no abacate, representando 83,3% da composição de gorduras deste alimento, sendo que o óleo de abacate possui 25 vezes mais β-sitosterol em relação à fruta. Em estudo com maratonistas, uma mistura de β-sitosterol com seus glicosídeos (BSS:BSSG) mostrou inibir a imunossupressão, com mudanças na diminuição dos níveis de IL-6 e na razão cortisol:DHEA, com diminuição do cortisol e aumento do nível de DHEA. Houve promoção do equilíbrio do Th1 e Th2, proliferação de linfócitos e aumento das células Natural Killer. O ômega-3, em estudo com pacientes com depressão, isolado ou associado com fluoxetina, mostrou, por meio da regulação do eixo HHA, reduzir cortisol e citocinas inflamatórias. A fosfatidilserina, segundo estudo duplo-cego com dose de administração de 50 e 75 mg, em homens saudáveis exercitados, mostrou diminuir os níveis de ACTH e cortisol ao estresse físico. A cafeína também tem seu efeito sobre o cortisol, aumentando-o, já que aumenta a produção de ACTH. O chocolate amargo mostrou, em estudo com a administração de 40g por dia, durante 14 dias, a diminuição da excreção urinária de cortisol e catecolaminas, além de normalizar as diferenças metabólicas relacionadas ao estresse no metabolismo energético (glicina, citrato, trans-sconitato, prolina e β-alanina).
A suplementação de vitamina C também diminui os níveis de cortisol. Em estudo, com a suplementação de 1000 mg, houve redução em 30% dos níveis de cortisol na pós-competição de atletas. Provavelmente isso ocorre devido à inibição de enzimas envolvidas na esteroidogênese. A vitamina C, ao diminuir o cortisol em exercícios extenuantes, tem um papel importante na prevenção da disfunção imune transitória em atletas. Outro estudo com ultramaratonistas, suplementados com 500 e 1500 mg de vitamina C, mostrou diminuir as concentrações de cortisol, evidenciado no grupo com a maior suplementação, sendo que neste grupo também houve diminuição estatisticamente significante nos níveis de IL-10 e IL-1 Ra. O extrato de Rhodiola rosea também tem a habilidade de aumentar a resistência ao estresse químico, biológico e físico. Em trabalho em ratos, submetidos ao estresse, quando suplementados com Rhodiola rosea, houve pequena elevação de ß-endorfinas ou não foi observada esta elevação, mostrando o decréscimo e prevenção de perturbações no eixo HHA.
Conclusão: Apesar do DHEA não ter seu exato papel biológico conhecido, estudos mostram a sua importância na imunidade e na prevenção de doenças. É importante salientar que a suplementação de DHEA deve ser prescrita apenas pelo médico” (fonte: “Nutrientes e alimentos potencializando os efeitos imunológicos do DHEA” – Texto elaborado pelo Departamento Científico da VP Consultoria Nutricional – http://www.vponline.com.br/site – dezenas de referências bibliográficas no link).
MELATONINA
O quadro abaixo já fala muito sobre ela:
“A Melatonina é um neuro-hormônio produzido pelas glândulas pineal e, acredita-se, apresenta como principal função regular o sono. Esse hormônio é produzido a partir do momento em que fechamos os olhos. Na presença de luz, entretanto, é enviada uma mensagem neuroendócrina bloqueando a sua formação, portanto, a secreção dessa substância é quase exclusivamente determinada por estruturas fotossensíveis, principalmente à noite.”
A Melatonina é uma substância classificada como indolamina e tem como precursora a serotonina, um importante neurotransmissor. Especula-se que as estruturas fotoreceptivas, da retina e da glândula pineal, produzem a Melatonina, modificando a via de síntese da serotonina através de uma enzima, a serotonina-N-acetiltransferase. A Melatonina circulante atuaria nos diversos sistemas do organismo preparando e induzindo o sono. Este aparato de produção da Melatonina está presente nos vertebrados em geral.
Acredita-se também que a Melatonina materna possa ajudar no controle do ciclo do sono do lactente. Pesquisas feitas mostraram que os bebês apresentavam sincronia com a mãe. Como a Melatonina está presente no leite materno e sua concentração é maior à noite, os bebês dormem mais com o leite oferecido à noite.
Para termos um sono reparador, é necessário que a Melatonina seja secretada adequadamente pela glândula pineal, e supõe-se que outras funções sejam exercidas pela Melatonina, tais como a regulação térmica do organismo e alterações do comportamento sexual.
Produção e Ação
Assim como acontece com a serotonina, a Melatonina também é produzida a partir de um aminoácido chamado triptofano, normalmente ingerido numa alimentação equilibrada. Dessa forma, a sequência seria o triptofano se transformar em serotonina, e esta em melatonina. É por isso que a concentração de serotonina fica aumentada na glândula pineal durante o dia, enquanto há luz, inversamente ao que ocorre com a melatonina.
Como vimos, a produção da melatonina está diretamente ligada à presença da luz. Quando a luz incide na retina, o nervo óptico e as demais conexões neuronais levam até a glândula pineal essas informações, inibindo a produção da melatonina. A maior produção da melatonina ocorre à noite, entre 2:00 e 3:00 horas da manhã, num ritmo de vida normal, e essa produção aumentada produz sono.
Durante o sono normal, onde grande parte da energia e do equilíbrio orgânico se restabelecem, além da adequada produção de melatonina, outros fenômenos concomitantes acontecem, e dentre eles podemos citar:
- Diminuição significativa da produção de cortisol e de adrenalina.
- Restauração das moléculas de DNA lesadas
- Bloqueio dos canais de cálcio
A melatonina apresenta seu pico máximo de produção aos 3 anos de idade e declina de forma importante entre os 60 e 70 anos, o que faz com que o idoso tenha um sono de má qualidade. Aos 60 anos, temos metade da quantidade de melatonina que tínhamos aos 20 e, por volta dos 70, os níveis são baixíssimos em muitas pessoas, quase nulos.
| CONCENTRAÇÃO DE MELATONINA NO SANGUE EM ng/ml | ||
| IDADE | DIURNO | NOTURNO |
| PRÉ-PUBERDADE | 21,8 | 97,2 |
| ADULTA | 18,2 | 77,2 |
| SENIL | 16,2 | 36,2 |
| Concentração de melatonina no sangue nas diferentes fases da vida, em homens chineses. Observa-se importante diferença entre a produção noturna e diurna, assim como as variações de produção noturna entre o grupo da pré-puberdade, da fase adulta e da senil. | ||
Tendo em vista o efeito da melatonina de causar sonolência e sensação de relaxamento quando liberada, após 1994, ela passou a ser mais indicada entre pessoas que realizam viagens internacionais, com a finalidade de ajustar o horário biológico com os fusos horários. Apesar de induzir o sono, a melatonina não causa dependência
A melatonina também pode ser secretada, causando sonolência e relaxamento, quando se faz uma refeição muito rica em carboidratos, quando se toma um banho quente prolongado ou quando há exposição ao sol.
Além de induzir o sono, a melatonina é um poderoso agente antioxidante que, como outros antioxidantes, pode retardar o processo de envelhecimento. Como antioxidante, a melatonina possivelmente reduz o nível do hormônio catabólico cortisol. Existem também evidências de que a melatonina estimula a produção de hormônio do crescimento.
A Glândula Pineal
Nos animais, a glândula pineal determina muito do comportamento sazonal, de acordo com as estações climáticas. Graças a essa atividade pineal, eles migram no inverno, hibernam, se acasalam e, enfim, mantêm comportamentos típicos que se repetem a cada ano.
A melatonina é o mais importante hormônio produzido pela nossa glândula pineal, uma pequeníssima glândula existente no cérebro, situada aproximadamente atrás da região dos olhos, responsável pelo controle do ritmo de harmonia entre o dia e a noite, a luz e o escuro.
Nas crianças, a glândula pineal é muito pequena e a secreção de melatonina não está regularizada. Talvez seja esta uma das explicações para o sono imprevisível das crianças. A melhor produção de melatonina ocorre na adolescência e no adulto jovem, começando a decair após os trinta ou quarenta anos. Na idade de setenta ou oitenta anos, a secreção do hormônio está severamente diminuída.
Recentes estudos demonstraram que os níveis de melatonina são maiores nas mulheres, tornando-as mais sensíveis às mudanças sazonais de luz do que os homens. No outono e inverno, as mulheres estão mais expostas aos distúrbios sazonais psíquicos e ao ganho de peso do que no verão. Porém, o suplemento hormonal, tanto para homens quanto para mulheres, é semelhante: diminui e se torna similar em perdas por volta da mesma idade.
O funcionamento da glândula pineal é importante para que o corpo se mantenha adaptado às condições de necessidade, como, por exemplo, atividades durante o dia e repouso durante a noite.
Conseqüências do Declínio da Melatonina
Uma pessoa sob stress produz normalmente mais adrenalina e cortisol. Para cada molécula de adrenalina formada, quatro moléculas de Radicais Livres irão ser produzidas e com isto a probabilidade de lesão nas células aumenta. Além disto a adrenalina e o cortisol induzem a formação de uma enzima “a Triptofano pirolase” capaz de destruir o Triptofano antes que este atinja a Glândula Pineal. Com isto, nem a Melatonina é fabricada e nem a Serotonina (o que pode gerar compulsão a hidrato de carbono, com tendência a aumento de peso e depressão).”
A melatonina é uma substância anti-radical livre, portanto, antioxidante. Ela é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (membrana que protege o cérebro), portanto, capaz de desempenhar funções em nível neuronal. Essa ação é de fundamental importância na proteção dos neurônios contra as lesões dos radicais livres. Nosso tecido cerebral é muito mais suscetível à ação dos radicais livres do que qualquer outra parte do nosso organismo e na medida em que os níveis de Melatonina vão caindo, pode haver um concomitante declínio na função cerebral.
As desordens do sono podem ser também um dos efeitos do decréscimo da melatonina. Com o envelhecimento, a glândula pineal funcionaria menos e haveria uma queda na produção da melatonina. Isso acaba fazendo com que alguns pacientes idosos reclamem da qualidade do sono ou de insônia, porém, pode ser que durmam com facilidade quando não deveriam, durante o dia, assistindo televisão, etc.
Na medida em que envelhecemos, nosso sistema imunológico vai perdendo o desempenho vigilante, diminuindo as defesas e permitindo que nosso organismo fique mais vulnerável às constantes agressões. As pesquisas atuais têm nos sugerido haver uma importante relação entre alguns hormônios (estrogênio, testosterona, DHEA, melatonina, pregnenolona e hormônio do crescimento) e o sistema imunológico. Nesse ponto, a melatonina vem se destacando como um agente de manutenção da harmonia e do funcionamento do sistema imunológico.
Ela parece ser capaz de aumentar a mobilidade e atividade das células de defesa, fortalecer a formação dos anticorpos, facilitar a defesa contra os vírus, moderar a superprodução de corticoides gerados pelo estresse prolongado ou repetitivo e equilibrar a função tireoidiana, a qual atua diretamente na produção de importantíssimas células de defesa, os linfócitos T” (fonte: “Melatonina – Ballone GJ, Moura EC – Melatonina – in. PsiqWeb, Internet” – http://www.psiqweb.med.br/site/?area=NO/LerNoticia&idNoticia=113)
MELATONINA – Um pouco mais sobre (texto técnico mas de fácil compreensão):
“As mudanças comportamentais que ocorrem de acordo com o ritmo de 24 horas nos seres vivos são uma das características mais proeminentes da vida no planeta Terra. O sistema nervoso, tanto em organismos simples quanto complexos, desenvolveu-se ao longo dos milênios para atender às demandas de variações tempo-dependentes relacionadas ao ciclo claro-escuro.”
A glândula pineal e a melatonina têm importância fundamental nos mecanismos de adaptação do organismo ao meio ambiente, cuja insuficiência pode estar relacionada à gênese de diversos processos patológicos, incluindo as doenças neurológicas. A melatonina age como um transdutor neuroendócrino, transformando as informações externas referentes ao ciclo noite-dia em sinais bioquímicos que modulam a organização tempo-dependente de funções autonômicas, neuroendócrinas e comportamentais.
A melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) foi caracterizada em 1958; é uma indoleamina conhecida hoje como o principal produto secretado pela glândula pineal, que é um órgão de linha média no cérebro, com aproximadamente 8 mm, localizado abaixo do esplênio do corpo caloso.
A regulação da secreção de melatonina na pineal é singular; diferentemente de outras glândulas, ela não é influenciada por outros hormônios secretados por outras glândulas ou células, e sim o grande regulador da produção de melatonina é o ciclo claro-escuro, dia-noite ambiental, sendo um órgão final do sistema visual.”
A melatonina é produzida somente durante a noite; a luz tem efeito paradoxal na sua produção, estimula quando é recebida de dia e inibe à noite. O núcleo supraquiasmático no hipotálamo (que constitui o relógio biológico) recebe a informação luminosa via axônios do trato retino-hipotalâmico e, através da norepinefrina, via receptores beta-adrenérgicos, estimula a produção de melatonina no pinealócito.
A secreção de melatonina diminui com a idade; portanto, uma série de eventos biológicos ligados ao envelhecer pode ser relacionada com essa diminuição. Outros aspectos importantes da melatonina incluem o seu efeito oncostático, sua interação com o sistema imune, gonadotrófico, seu potente efeito antioxidante, sua modulação do sistema dopaminérgico, serotoninérgico, sua potencialização da analgesia opioide e da neurotransmissão de GABA, sua implicação na produção de óxido nítrico e controle neurovascular.
Várias são as doenças do ritmo biológico, também chamadas dissincronoses. Podem ser de origem externa ou ambiental, devido ao estilo de vida do indivíduo, tal como na síndrome dos trabalhadores em turno trocado, no jet lag (distúrbio secundário ao deslocamento rápido de fuso horário) e na má adaptação à mudança do horário de verão/inverno. A síndrome do atraso e avanço da fase de sono, os distúrbios de ritmo em cegos e a síndrome de Smith-Magenis têm origem endógena. Outras doenças como a depressão sazonal, depressão bipolar, esclerose múltipla, síndrome pré-menstrual, enxaqueca e cefaleia em salvas apresentam marcado componente cronobiológico, com uma variação nítida de seus sinais e sintomas de acordo com ritmos circadianos ou circanuais
Diversas doenças neurológicas, além naturalmente dos distúrbios do sono, sofrem influência clínica relevante dos ritmos biológicos, tais como as cefaléias, epilepsia, demências, doenças neurovasculares, extrapiramidais, neuromusculares, desmielinizantes e neoplasias.
Algumas cefaleias apresentam nítida ritmicidade circadiana, como a cefaleia hípnica e a cefaleia em salvas; outras com variação circanual, a cefaleia em salvas e a enxaqueca cíclica; e por último a enxaqueca menstrual com ritmicidade mensal.
Muitos efeitos biológicos da melatonina caracterizam-na como uma potencial candidata à fisiopatologia e tratamento da enxaqueca. Seus efeitos são de potencializar o GABA, inibir o glutamato, varrer o óxido nítrico, modular a ação da serotonina, dopamina e analgesia opioide, agir como anti-inflamatório, além de ter estrutura molecular similar à indometacina, molécula de muito interesse na área das cefaleias.
Recentemente, mostramos que a melatonina 3 mg foi eficaz na prevenção da enxaqueca. Na enxaqueca, níveis diminuídos de melatonina e alteração em sua curva de secreção foram detectados. Clinicamente, crises podem ocorrer à noite, mudanças no ritmo de sono desencadeiam crises de enxaqueca, pacientes com enxaqueca dormem menos, têm maior latência e mais despertares noturnos.
Em estudo realizado por nós, foi observada alteração dos níveis de melatonina em pacientes com enxaqueca crônica, com avanço do seu pico e níveis menores em casos de insônia, indicando uma disfunção cronobiológica(3). Em outro estudo com 200 pacientes com enxaqueca episódica e crônica, foi constatado que 93 pacientes (46,5%) relataram crises após mudarem seu horário de sono, 28 pacientes (14%) relataram trabalho em turno trocado, resultando em 86% deles com piora da cefaléia. Além disso, 86 pacientes (43%) relataram frequentes viagens cruzando fusos horários, dos quais 79% apresentaram piora da cefaléia.
Cefaléia após trabalho em turno trocado correla- cionou-se com fadiga e queixas de memória. Cefaléia após viagem cruzando fusos horários correlacionou-se com queixas de concentração e memória. A fase de sono (22:22 h + 01:17) esteve significativamente atrasada (22:46 h + 01:20 h) p < 0,001, sendo que 108 pacientes (54%) mudaram a fase de sono, variando de -02:30 h a + 05:00 h. A maioria dos pacientes (75,69%) atrasou, enquanto 33 (31%) avançaram a fase de sono. Atrasos ou avanços maiores que 2:00 h representaram 12,5% dos pacientes(4).
Na cefaléia em salvas, há importância da melatonina e ritmicidade bem estabelecida. Um estudo duplo-cego controlado com placebo mostra que a melatonina é superior ao placebo em cefaléia em salvas episódica e crônica. Os níveis de melatonina encontram-se diminuídos em pacientes com cefaléia em salvas. A relação entre cefaléia em salvas e aumento de temperatura é provavelmente mediada pela alteração da secreção de melatonina.
Em epilepsia, a variação circadiana também é importante. Em geral, crises generalizadas tendem a ocorrer mais durante o dia, enquanto crises secundariamente generalizadas ocorrem mais durante o sono. A dependência das crises em relação ao tempo diminui com a idade, juntamente com a diminuição da secreção de melatonina.
A melatonina mostra ação antiepiléptica tanto em modelos experimentais quanto em humanos, com provável mecanismo gabaérgico. Em pacientes com demência, o aparecimento de agitação no final do dia, o fenômeno de “sundowning”, vem sendo tratado com sucesso com melatonina. Níveis anormais de melatonina podem aparecer já na fase pré-clínica. Em modelos experimentais de Alzheimer, observou-se aumento da sobrevida e diminuição das lesões patológicas.
A melatonina tem potente ação varredora de radicais livres, tendo importância como substância neuroprotetora. Em modelos experimentais de isquemia, houve redução da área afetada com a sua administração, além de propiciar diminuição do edema e melhor recuperação de déficits neurológicos. Ocorre também no acidente vascular cerebral uma variação sazonal e circadiana dos eventos.
A melatonina modula a ação da dopamina, inibindo a sua liberação; dessa forma, potencialmente interfere em distúrbios do movimento. Há estudos mostrando alterações dos níveis de melatonina na doença de Parkinson, benefício em discinesia tardia, e devido à sua ação neuroprotetora, pode atuar como adjuvante no tratamento da doença de Parkinson. Distúrbios comportamentais do REM em doença de Parkinson e demência de Lewy tiveram melhora com o uso de melatonina.
A interação das doenças neurológicas com os efeitos biológicos da melatonina consiste em uma avenida de investigação científica, com uma potencial perspectiva de melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos e de um manejo terapêutico mais adequado
FONTE: Peres, Mario Fernando Prieto. Melatonina e doenças neurológicas. Periódico de Educação continuada em Saúde do Hospital Albert Einstein. 2004.
